输血服务蓝皮书湖南省康复者血浆的临床

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本文摘选自《中国输血行业发展报告（）》B32，作者张志敏，医院输血科，主管技师，硕士；谢爱清，湖南省卫生健康委员会，处长；李碧娟，医院输血科，中南大学临床输血研究中心主任，主任医师，博士新型冠状病毒肺炎的爆发，对全球健康和经济构成重大威胁，康复者恢复期血浆在抗疫治疗中立下汗马功劳。本文介绍了康复者恢复期血浆的由来，输注康复者血浆可能存在的风险、不良反应与处理，应用康复者血浆的注意事项以及保证康复者血浆的安全措施，并选择湖南省年1月22日至年2月28日期间确诊的接受康复者恢复期血浆治疗的19例重型和危重型COVID-19患者作为研究对象，回顾性研究分析康复者血浆的治疗效果，结果显示：(1)使用康复者血浆治疗后19例COVID-19患者的症状均有改善，全部出院，无一人死亡。(2)相对于女性康复者血浆，男性康复者血浆临床疗效更为显著，且不良反应较少。(3)对于轻型、重型、危重型新冠肺炎患者，在其病毒核酸检测转阴以前，均可采用输注康复者血浆进行治疗。(4)输注康复者血浆后24小时是观察治疗效果的最佳时机。本研究证实了康复者恢复期血浆对新型冠状病毒是有效的。新型冠状病毒肺炎康复者血浆湖南年12月以来，新型冠状病毒肺炎(CoronaVirusDisease，COVID-19)爆发，对全球健康和经济构成重大威胁。调查报告显示重型和危重型COVID-19发生率分别为13.8%和6.1%[1]，且重型/危重型COVID-19患者病情凶险，病死率高，然而目前COVID-19并无特效药物。在我国COVID-19诊疗方案中，康复者恢复期血浆治疗纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》，截至目前，全国共采集康复者恢复期血浆上千例，用于新冠肺炎重症和危重症患者救治取得了显著成效，引起了党中央国务院的高度重视，并得到世界卫生组织的认可。那么，到底是什么魔力使得恢复期血浆在众多治疗方法中脱颖而出，发挥了如此神奇的功效？一什么是康复者恢复期血浆一般情况下，人体感染病毒后，体内免疫系统就会针对这个外来的病毒产生特异性抗体，这种抗体与病毒结合形成抗原-抗体复合物，在其他免疫细胞辅助下，共同完成对病毒的灭活与清除，病毒就无法继续感染人体正常细胞，疾病就痊愈了。以新冠肺炎为例，患者感染新冠病毒后之所以能够痊愈，就是体内产生了这种“明星物质”—一种针对新冠病毒的特异性高浓度IgG抗体，也可称为特异性抗新冠病毒丙种球蛋白。这些抗体勇士们随着血液周游全身去寻找体内的病毒并与其英勇作战，当抗体把病毒打败，患者就康复了，但康复者体内的特异性IgG抗体可存在血浆中一段时间，这时我们采集的血浆就为“新冠肺炎康复者恢复期血浆”。这种血浆含有高浓度IgG抗体，能迅速与新冠病毒特异性结合，中和或清除病毒，从而改善临床症状，达到治疗目的。这种用康复者在恢复期捐献的含有特异性抗体的血浆治疗相同感染者的方法已有上百年历史，属于被动免疫疗法。二输注康复者血浆可能存在的风险、不良反应与处理新冠肺炎康复者恢复期血浆的来源、采集方法和应用指征与普通血浆大不一样，输血不良反应也比普通血浆多一些。最常见的仍然是过敏反应，极个别严重者可发生过敏性休克，甚至危及生命。血浆中的抗体与病毒作斗争的过程中还会出现发热反应、出汗甚至血压下降等情况，因此在血浆输注过程中，需要密切观察，缓慢输注，如发生过敏性休克、寒战、高热等严重不良反应，应立即停止输注，同时实施抗休克抗过敏治疗、物理降温、对症支持等抢救治疗措施。相对于药物和疫苗来说，康复者血浆的成分比较复杂，它来源于传染性疾病的康复者，有病毒残留和细菌污染的风险，因此需要严格仔细筛查病原体。鉴于检测试剂和检测手段的限制，不能完全排除含有未知病原体。三应用康复者血浆需要注意的问题由于捐赠者的性别、年龄及身体素质等个体差异较大，血浆有效成分含量差异就会很大，这可直接影响血浆的疗效。所以对每一份血浆都需要用敏感试剂检测新冠病毒IgG和IgM抗体效价，筛选最优质的血浆。血浆中的有效成分是IgG抗体，这个抗体出现在疾病恢复期，半衰期为21天，采集太早抗体滴度较低；采集太晚抗体已衰减，滴度下降。因此要抓住抗体滴度最高的时期采集，也就是出院2-3周之内，因此宝贵的康复者血浆来源十分有限。康复者血浆数量有限，弥足珍贵，所以在输注过程中不要过于考虑ABO血型及其他血型，也不需要交叉配血，同型和相容性输注均可，也可以进行异型输注，成年人输注2-4U异型血浆不会导致溶血反应。小儿则需要同型或相容性输注。血浆采集结束后如果不马上输注给患者，可以将血浆进行速冻后放置于-20℃以下保存。每一袋血浆都是经过严格的病毒核酸检测，基本能杜绝经血传播病毒的风险；规范化无菌操作保证了血浆不会被细菌污染，将输血导致的败血症风险降至最低。由于刚刚产生的最珍贵的保护性IgG抗体理化性质不稳定，这种血浆不推荐使用光化学法病毒灭活技术，也不主张提炼成浓缩的丙种球蛋白。为了降低康复者血浆输注不良反应，建议采集男性和未婚未育女性血浆，尽量不要采集有生育史的女性血浆，也不要采集有输血史、过敏史的血浆。四保证康复者血浆的安全措施㈠康复者血浆捐献标准许多新冠肺炎康复者为回馈社会曾经给予的救助，纷纷表示愿意捐献血浆。是不是所有的康复者都可以捐浆呢？其实，并非每一位康复者都符合捐献条件。在新冠肺炎治愈出院14天以后，临床医师需要对其进行严格的医学评估，如果既往有基础性疾病，或者心脏、肝肾功能不正常，血常规达不到要求，都是不能捐献的。除此之外，还有下列要求：1.病人已经彻底康复，体内没有新冠病毒残留，咽拭子、痰液、肺泡灌洗液、血液、大小便新冠病毒核酸检测均为阴性。2.康复者体内产生了高滴度的保护性抗体，即新冠病毒特异性IgG抗体，抗体滴度大于，能够大于的血浆疗效最好。IgM抗体表示病毒新近感染、病毒复制或者病毒残留，所以IgM强阳性或高滴度的血浆不可用于临床输注。3.康复者的身体条件符合采浆标准，艾滋病抗体、丙肝抗体、乙肝表面抗原及梅毒螺旋体抗原检测均为阴性。4.签署知情同意，康复者愿意捐献血浆。㈡康复者血浆采集流程康复者血浆用全自动单采血浆机或全自动血细胞分离机采集，同时将其他血液成分如红细胞、血小板等回输给捐献者。采集过程约30分钟，每次采集血浆2-4U，医护人员全程监护确保捐献者安全。如果同一个捐献者愿意捐献2次，采浆间隔时间至少两周。㈢康复者血浆使用方法康复者血浆与普通血浆的适应证完全不同，前者是用于抗病毒治疗，属于病因治疗范畴；后者则是用于扩容、止血、稳定机体内环境等。康复者血浆治疗最好在患者起病2周内开始，这时病人体内还有病毒复制或者病毒残留，用这种特异性抗体疗效很好，可以杀灭病毒，遏制病情恶化，减少重症病例，大大缩短病程。咽拭子、痰液、肺泡灌洗液、血液、大小便新冠病毒核酸检测任意一项检测阳性的患者，都可以用康复者血浆治疗，病毒核酸强阳性是康复者血浆应用的金标准。IgG抗体滴度达到的恢复期血浆，2U至4U为一个病人的治疗量；IgG抗体滴度达到或者，治疗一个病人只需要1.5-2U就可以了。当患者由于病毒感染导致机体免疫反应，产生细胞因子风暴对抗病毒，病毒血症持续时间比较短，起病2周后基本检测不到病毒，但风暴对机体也会带来严重损伤，往往会出现严重的并发症，如细菌感染、凝血功能障碍、多器官功能衰竭等，肺泡细胞大量损害甚至全部损毁，这个时候也没有什么好办法了，可以试用康复者血浆治疗，但疗效已经大打折扣。五湖南省康复者血浆临床应用情况(一)基本情况年2月16日，我省启动新冠康复者恢复期血浆治疗新冠肺炎重型、危重型患者工作。截至年3月14日，全省10个市共采集康复者血浆43人次，累计达到U。其中，长沙采集6人次、株洲采集8人次、湘潭采集2人次、衡阳采集2人次、邵阳采集6人次、岳阳采集5人次、张家界采集2人次、娄底采集7人次，湘西采集2人次，永州采集3人次。全省共有7家医院21名重型、危重型患者接受了康复者血浆治疗，其中危重型患者14例，重型患者6例，普通型患者1例，共输注43次康复者血浆，累计输注血浆U，其中有10名患者输注康复者血浆2次（4U）以上，最多的达到4次（12U）。(二)资料与方法1.一般资料(1).选择年1月22日至年2月28日期间确诊的接受康复者恢复期血浆治疗的19例COVID-19患者作为研究对象（其中1例因资料不全未纳入研究）。本研究取得医院伦理委员会(批准号:02024)医院批准，并签署知情同意。(2).适应症:重型和危重型COVID-19病人：疾病的持续时间是在三周内,新型冠状病毒病毒核酸测试阳性;经临床医生评估确诊为重型和危重型COVID-19病人；长期(4周以上)新型冠状病毒核酸检测阳性患者。(3).禁忌症：先天性IgA缺乏；血浆蛋白产品、柠檬酸钠过敏患者；出现不可逆转的多器官衰竭的疾病末期以及临床医生评估的其他条件不适合输注。2.方法(1).观察并分析患者以下临床指标:基本信息:年龄、性别、严重程度、入院日期、发病至住院时间;病史、症状及体征:既往病史，体温，呼吸道、消化道及全身症状等;实验室检查:血常规、肝肾功能指标，凝血功能，超敏C反应蛋白，高敏肌钙蛋白，降钙素原，新型冠状病毒核酸检测;影像学检查:胸部CT;解除隔离和出院的判断方法：体温恢复正常超过3天，临床症状明显好转，肺部影像学提示渗出性病变明显吸收改善，连续两次咽拭子或痰标本病毒核酸检测为阴性（两次间隔至少1天)。(2).输注剂量:根据临床情况及患者体重。通常输注剂量为2-5U(4-5ml/kg)(3).输注原则：根据血液交叉配型原则，优先选择ABO同型血浆;为避免输血不良反应的发生，输注前15分钟需要慢速输注。(三)结果1.所有研究对象的临床特点见表1，19名输注康复者血浆患者的平均年龄66.3±15.3岁，年龄最大的为84岁，经康复者血浆输注联合对症支持治疗后，已全部出院，无一人死亡。其中4名高龄患者输注前病毒核酸检测阴性，且合并基础疾病和继发感染。2名患者发生了严重的过敏性输血反应，余无输血不良反应发生。表一：19例研究对象基本临床特征和结果观察指标N=19年龄(岁)，均数±标准差66.3±15.3性别,例(%)男性11(57.9)女性8(42.1)疾病分型，例(%)重型5(26.3)危重型14(73.7)入院日期第一例.1.22最后一例.2.28发病到住院时间(天),中位数(IQR)4.5(3.0–7.7)住院时间(天)，中位数(IQR)32.5(24.5–37.7)2.相对于女性康复者血浆，男性康复者血浆临床疗效更为显著，且不良反应较少。3.对于轻型、重型、危重型新冠肺炎患者，在其病毒核酸检测转阴以前，均可采用输注康复者血浆进行治疗。尤其是病毒载量大、核酸检测呈强阳性或者合并病毒血症的患者，建议尽早输注康复者血浆进行治疗。4.输注康复者血浆后24小时是观察治疗效果的最佳时机，如果体温、氧合指数、影像学方面有明确改善，病毒核酸转阴或强阳性转弱阳性即提示治疗有效。(四)讨论新型冠状病毒相关肺炎引起的暴发对全球健康和经济已构成重大威胁，对重型及危重型新冠肺炎病例的成功救治是降低病死率的重要途径，为寻找安全有效的治疗方法，国内外学者对COVID-19做了大量的研究，但目前新冠肺炎仍没有确切的特效抗病毒药物。早在19世纪末，有研究者发现康复者恢复期血浆对治疗白喉和破伤风有效；在20世纪上半叶被广泛用于治疗各种疾病，如麻疹、腮腺炎、肺炎、休克、严重创伤及其他重症感染。我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》提到，重型、危重型病例在对症治疗、呼吸和循环支持治疗等基础上可考虑使用恢复期血浆治疗[2]。本研究显示使用康复者血浆治疗后19例COVID-19患者的症状均有改善，4例核酸检测阴性的危重患者对新冠恢复期血浆治疗也表现出良好反应，临床症状得到改善。我们的结果还显示，重症患者及持续检测病毒核酸阳性超过3周的中/重症患者在新冠恢复期血浆治疗后，病毒核酸检测立即转阴性，患者危重/重症病情在新冠恢复期血浆治疗后转为中度，临床症状明显好转。由此可见，在抗击新冠肺炎疫情的战斗中，康复者血浆的优势已在中国的实践和临床结果中得到验证,鉴于其安全性和有效性，我们认为康复者血浆在全球COVID-19患者中值得推广应用。同时，这也为开展康复者血浆的试验和临床研究提供了一个前所未有的机会。综上所述，COVID-19为新发传染疾病，来势凶猛，病情变化迅速,在没有其他有效治疗措施时，采用康复者恢复期血浆治疗有可能是唯一被寄予希望的选择。参考文献[1]国家卫生健康委员会.中国-世界卫生组织新型冠状病毒肺炎(COVID-19)联合考察报告[EB/OL].(-02-29)[2]中华人民共和国国家卫生健康委员会.新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)[EB/OL].（完）

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