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临床试验简史
智慧之路:
临床试验科学方法的发展历程
苍穹之下：
临床试验伦理原则的发展历程
未来之光：
临床试验方法学新发展与变革趋势
神奇的安慰剂效应
一
对照的思维非常伟大，犹如照妖镜，去伪存真。特别是对于一些自限性疾病，到底是治愈的，抑或自愈的，一对照，就可能真相大白。
比如有一种疾病，叫急性腮腺炎，发作起来，腮帮子肿大如猪脸。中国过去有一种民间疗法，在腮帮子上画个老虎，或者写个“虎”字，取“虎能吃猪”之意。不知道是谁想出了这么有浪漫主义色彩的疗法。大约10天左右，这个病可能就好了，于是这种民间疗法的疗效仿佛就得到了确证，并延传至今了。
实际上腮腺炎也是一种病毒感染所致的自限性疾病，不画虎照样能好。要验证也非常简单，找一些同样症状的腮腺炎患者，一半画上虎，另一半不做特殊处理。10天后看结果，即可。
詹姆斯·林德的伟大的坏血病试验以后，对照的思维逐渐在新的治疗方法的疗效验证中得到应用，但是不断面临新的亟待解决的理论和实践问题。
首先面临的一个问题就是：选什么作为对照昵？
这还真是一个烧脑的问题。我们来分析一下。
最直接的思路是选已有的旧治疗措施作为对照，也就是阳性对照。这也是在伦理上最容易被医生和患者接受的办法。如果新的治疗措施比旧的措施更好，或者至少不比其差，那么就证明新的治疗措施是有效的。
这种比较的基准是不差于，而不是优于对照组。这里有一个逻辑前提，被选作对照的旧的治疗措施应该是已经被证实有效的。如果其是否有效还不确定，那么新的治疗手段不比它差，就没有意义了。
但是这种思路却有一个很大的先天性缺陷：旧的治疗措施即使已经在过去被证实有效，但是在和新的治疗措施比较的这一次试验里，它是否体现出来了其有效性？
事实上，这是不一定的，也是很难得到证实的。
因此，在试验结束后，即使新旧治疗措施的两组受试者都痊愈了，却不能定论新疗法一定有不差于旧疗法的疗效。因为新旧两种治疗措施可能都没有在本次试验种体现出来有效性，而两组患者的疾病可能都是自愈的。
古时候更常见的情况是，对于一个疾病，根本就没有已被证实的治疗措施，也就没有可以选择的旧的治疗方法作为对照。
所以，另一个思路就是空白对照，即不施加任何治疗措施的对照组，也就是阴性对照。
空白对照可以很好的排除疾病自愈的因素，而用治疗手段的差异来解释两组之间的效果差异。如果治疗组的受试者病情痊愈，而空白对照组的未见好转，这貌似就是一个理想的结果，可以证明治疗措施的疗效确切。
其实却未必尽然。治疗组患者的病情好转，实际上也可能不一定是治疗手段本身起了作用，而是一种神奇的效应发挥了功能。
这种神奇的效应就是安慰剂效应。
二
安慰剂的英文是Placebo，最初出现在用拉丁语翻译的希伯来文圣经中，是个宗教词汇，本义是“IwillpleasetheLord.”。
在中世纪天主教的教堂中，常将这个词用于葬礼悼词中，表达对逝者的一种赞美之意。后来，这类对逝者的过度吹捧和廉价奉承的葬礼悼词，引起一些人的厌恶，他们开始用Placebo来形容取悦他人的虚假行为。
于是，这个宗教词语，以一种贬义的内涵，进入了世俗的领域。
18世纪，英国名医威廉·库伦提出了“神经症”的概念。库伦甚至认为，所有疾病都可以看作某种神经紊乱所致。医生则应该根据病人的情况，选择特定的药物治疗病人的紊乱；而对那些无药可治的患者，他主张用一些没有治疗作用的药物，来安抚他们的紊乱。库伦给这些没有治疗作用的药物使用的名称就是Placebo，也就是今天的”安慰剂“的含义了。
库伦历史性的将Placebo这个词语引入医学实践，并且赋予了其褒义的内涵。由于库伦在医学界的崇高地位和言传身教，这个词语的医学内涵被逐渐推广。
年，再版的英国《新医学词典》正式将Placebo一词收录进新医学词汇，并将其定义为“无特定疗效的方法或药物”。
库伦彻底转换了Placebo的词义，将它从一个宗教词汇转义为医学术语，也就是安慰剂。
也就是说，库伦所定义的安慰剂，是一些本身没有任何治疗作用的药物。但因患者对医生的信任、患者的自我暗示以及对某种药物疗效的期望等而起到一定镇痛、镇静或缓解症状的作用。对安慰剂内涵的范畴，不限于药物，包含了一切基于此原理的药物和其他的治疗方法（安慰疗法）。
然后，将安慰剂引入医学实践的库伦，可能万万想不到的是，安慰剂（或安慰疗法）真的能治病！
三
伊莱沙·珀金斯是英国在北美康乃狄克殖民地的一名医生。美国独立后，珀金斯于年获得一项专利：一种被称为珀金斯牵引器的治疗仪——两根3英寸长铁铜合金棒。珀金斯声称该治疗仪可治疗头部和脸部的炎症，以及风湿和疼痛。治疗办法很简单，在患病部位压20分钟，就可以把有害的致病电子液引出体外。
珀金斯声称他的珀金斯牵引器治好了人，并且在欧洲受到热烈追捧。他更争取到了欧美多位名医以及社会名人的支持，连美国开国总统乔治·华盛顿也买了一套。
年，英国名医约翰·海加斯着手研究珀金斯牵引器的真实效果。他设计了一个对照试验。第一天，使用木头仿制的帕金斯金属棒，给五位风湿病人进行治疗，其中四位病人表示疼痛得到缓解。第二天，他用珀金斯牵引器对他们进行治疗，同样得到四位患者报告了病情缓解。
海加斯的结论是：这两种干预措施的缓解症状的效果没什么差别，根本就用不着使用这么昂贵的金属棒。海加思由此认识到:心灵的热情和由想象引起的期待可能对身体状态和疾病进程产生神奇而强大的效应。
海加斯发现的这种神奇的效应，被后人称为“安慰剂效应”（placeboeffect）。
安慰剂效应，简而言之，就是指病人虽然获得无效的治疗，但却“预料”或“相信”治疗有效，从而导致病患症状得到舒缓的现象。
回到本篇开头的空白对照。
因为有了安慰剂效应的概念，在与空白组比较的情景下，我们面临无法判断是新的治疗措施在发挥作用，还是安慰剂效应的作用的困境。
因此，海加斯天才的通过木头来模拟治疗仪，人为的设置了一个安慰剂对照组，从而解决了空白对照组不能检验安慰剂效应的难题。
自从神奇的安慰剂效应被发现，西方的医学发展进程出现了重大转折，而药物临床试验的方法学，也自对照思维确立以来，面临历史性的大突破。
这一切，随着安慰剂角色的历史浮沉，将逐渐得以澄清。
作者介绍
郑航，药政管理博士。十余年的医药行业从业经验，近十年的药物临床试验管理、培训与咨询经验。现在重庆医科大学药学院任教，研究方向是药品政策与管理，药品临床与经济学评价。
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